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Untersuchung der komplexesten dynamischen Systeme der Welt

Von Ricardo Paxson, MathWorks und Kristen Zannella, MathWorks

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Artemisin, eine aus den Blättern des einjährigen Beifuß gewonnene Medizin, ist ein sehr wirksames Heilmittel für Malaria. Allerdings ist es mit 1,50 Euro je Einzeldosis für die meisten Entwicklungsländer unbezahlbar. Ein Team von Systembiologen hat dieses Problem durch den gezielten Entwurf eines neuen Organismus gelöst, der das Medikament für etwa 2 Cent pro Dosis produziert.

Von der Medizin, über Umweltwissenschaften bis hin zu alternativen Treibstoff-Technologien und Landwirtschaft verändern Systembiologen heute buchstäblich die Welt. Bahnbrechende neue Pharmazeutika erreichen auf diese Weise wesentlich früher die klinische Phase als mit konventionellen Methoden. Systembiologen beschleunigen die Medikamentenentwicklung, konstruieren synthetische Viren zur Bekämpfung von Krebszellen, Biosensoren zum Aufspüren von Arsen im Trinkwasser sowie Algen zum Abbau von Kohlendioxid und damit zur Reduzierung von Kraftwerksemissionen.

Systembiologen studieren wechselseitige Beziehungen in Organismen und Zellen mit dem Ziel, die Funktionsweise der biologischen Welt auf System- bzw. Molekular-Ebene zu verstehen und zu beeinflussen. Diese Arbeitsweise ist analog zu der von Ingenieuren. Die Systembiologie enthält somit als wissenschaftliche Disziplin auch wichtige ingenieurtechnische Aspekte.

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Ein kleiner Ausschnitt aus einem biologischen System. Jedes System besteht aus einem verschachtelten Netzwerk kleinerer Reaktionswege mit jeweils unterschiedlicher Komplexität. Bild mit freundlicher Genehmigung von Merrimack Pharmaceuticals. Zum
Vergrößern auf das Bild klicken.

Anwendung ingenieurtechnischer Methoden auf die Systembiologie

Die beim Bau von Flugzeugen und Autos eingesetzten Modellierungs- und Simulations-Methoden sind auch in der Systembiologie anwendbar, allerdings wurden sie in dieser Wissenschaft bislang nur in begrenztem Umfang effizient genutzt. Dies liegt zum einen daran, dass den Forschern die richtigen Werkzeuge fehlten. Zum anderen sind die meisten biologischen Systeme deutlich komplexer als selbst höchstentwickelte Flugzeuge und das Ermitteln der notwendigen Informationen und Parameter für eine Modellierung gestaltet sich aufgrund der Dimensionen auf Zell- und Molekularebene oft sehr schwierig.

Angesichts dieser Hürden greifen viele Wissenschaftler in der Pharmaforschung weiter auf konventionelle „Trial and Error“-Methoden wie Tierversuche zurück – was einem Ingenieur vermutlich so erscheint, als würde ein Flugzeughersteller verschiedene Prototypen ausprobieren um zu sehen, welcher am besten fliegt.

Aufgrund der Kosten und Risiken dieses Ansatzes sowie der geringen Effizienz der Herstellungsmethoden rücken die Möglichkeiten der Systembiologie immer mehr in den Vordergrund, und Widerstände gegen die neuen ingenieurtechnischen Methoden und Technologien werden durchbrochen. Bevor beispielsweise ein potenzielles Medikament an Tieren oder Menschen getestet wird, kann über In Silico Methoden bereits simuliert werden, wie es In Vivo funktioniert. In Simulationen können Verbindungen mit geringen Erfolgschancen aussortiert und vielversprechende Compounds optimiert werden. Aber auch in der effektiven biologischen Herstellung von Proteinbasierten Medikamenten spielt die Systembiologie eine wichtige Rolle­ – durch die Simulierung von metabolischen Prozessen und Pathways können optimale Fermentations-Ergebnisse erzielt werden.

Einzug der Ingenieurtechnik

Die Modellierung und Simulation von kompletten Systemen hat sich noch nicht universell durchgesetzt. Drei andere Methoden der Systembiologie werden aber in immer größerem Umfang genutzt: die Parameterschätzung, die Simulation einzelner Prozesse und die Sensitivitätsanalyse.

Ingenieure nutzen die Parameterschätzung, um das Verhalten eines Modells auf die beobachteten Ausgaben eines physikalischen Systems abzustimmen. Statt Modellparameter und Anfangsbedingungen einfach nach Gefühl und Erfahrung zu setzen, berechnen sie diese Werte automatisch mit Hilfe von Daten aus Testläufen oder Experimenten.

Wenn ein Maschinenbauingenieur beispielsweise einen Gleichstrommotor entwickelt, wird er Parameter wie Trägheitsmoment und Reibungs- (Dämpfungs-) Koeffizienten der Welle oder Ankerwiderstand und -induktivität im Modell berücksichtigen. Während einige dieser Werte vermutlich beim Hersteller erhältlich sind, kann der Ingenieur durch Parameterschätzungen weitere erforderliche Werte ableiten, mit denen sein Modell das Verhalten des realen Systems exakt wiedergibt.

In der Systembiologie werden mit Hilfe der Parameterschätzung Näherungswerte für Modellparameter aus experimentellen Daten abgeleitet. In vielen Fällen wissen die Forscher zwar, welche Moleküle (kurz ’Spezies’) in einem Modell vorhanden sind und wie sie miteinander reagieren, aber es existieren keine genauen Angaben über wichtige Parameter wie Reaktionsgeschwindigkeit und Konzentration. Die erforderlichen Experimente sind oft zu schwierig oder zu teuer. Durch Schätzungen unbekannter Parameter werden Simulationen und Analysen somit erst möglich.

Ingenieure setzen Simulationen ein, um ein System in Aktion zu beobachten oder mit verfügbaren Eingangsgrößen, Parametern und Komponenten zu experimentieren und die resultierenden Ergebnisse am Rechner zu analysieren.

Die meisten technischen Simulationen sind deterministisch: Motor-, Stromkreis- und Steuerungssysteme müssen sich bei gleichen Anfangsbedingungen stets gleich verhalten. Der Ablauf natürlicher Vorgänge, insbesondere auf molekularer Ebene, weist dagegen oft eine Zufallskomponente auf, was in biologischen Simulationen berücksichtigt werden muss. Wird zum Beispiel ein Compound oder Protein in einer Simulation gebunden, so muss das in der folgenden nicht der Fall sein. Zur Modellierung dieser Zufälligkeit werden Monte Carlo-Methoden und stochastische Simulationen eingesetzt.

Mit der Sensitivitätsanalyse ermitteln Ingenieure, welche Modellkomponenten das Verhalten eines Modells am stärksten beeinflussen. Luftfahrtingenieure untersuchen beispielsweise die Geometrie von Tragflügeln mit strömungsdynamischen Berechungen, um den Luftwiderstand zu verringern. Über viele entlang des gesamten Flügels verteilte Punkte wird eine Sensitivitätsanalyse durchgeführt und bestimmt, an welchem Ort eine Veränderung den größten Einfluss auf den Widerstand hat.

In der Systembiologie stellt die Sensitivitätsanalyse eine rechnerische Methode dar, die einflussreichsten Parameter unter den gegebenen Bedingungen einzugrenzen. Bei einem Modell mit 200 Spezies und 100 verschiedenen Parametern ist es von entscheidender Bedeutung, diejenigen Parameter zu bestimmen, die den Prozess oder Pathway maßgeblich beeinflussen.

Hindernisse für die breite Anwendung

Obwohl die genannten Techniken großes Potenzial für die Systembiologie bergen, werden sie von Biologen derzeit noch nicht mit dem gleichen Erfolg angewandt wie von Ingenieuren traditioneller Fachrichtungen. Grund dafür ist zum einen die Komplexität biologischer Systeme, die eine Zusammenarbeit unterschiedlicher Ausrichtungen und Forschungsgruppen erfordert. Modellierer verstehen den rechnergestützten Ansatz und die dahinter stehende Mathematik, während Biologen die zugrunde liegende Biologie kennen. Beide Gruppen sprechen in vielerlei Beziehung eine andere Sprache und arbeiten mit unterschiedlichen Konzepten und Werkzeugen.

Eine Umgebung für Systembiologen

Um den Anforderungen von Biologen gerecht zu werden, hat The MathWorks SimBiology entwickelt. SimBiology basiert wie Simulink auf der MATLAB-Kommandozeile. Es verfügt über eine grafische Oberfläche, über die molekulare Reaktionswege durch Auswahl von Molekül-Spezies und Reaktionen konstruiert werden können. Außerdem existiert eine tabellarische Benutzerschnittstelle, mit der sich Reaktanden, Produkte, Parameter und Regeln definieren lassen. Zur Modellierung und Simulation von biologischen Systemen enthält Sim­Biology unter anderem stochastische Solver, Möglichkeiten zur Sensitivitätsanalyse sowie vordefinierte Reaktionskinetiken und Erhaltungssätze.

SimBiology wurde mit dem Ziel entwickelt, Biologen und Modellierern die Zusammenarbeit in der gleichen Softwareumgebung zu ermöglichen und ihren gesamten Workflow in einem einzigen Werkzeug abzudecken. Biologen können Modelle grafisch durch Reaktionsgleichungen sowie auch programmatisch definieren, sie werden von SimBiology in mathematische Modelle umgewandelt. Systembiologen und Modellierer können diese Modelle anschließend verfeinern, analysieren und simulieren. Auf die gleiche Weise kann ein Modellierer ein komplexes, mathematisch anspruchsvolles Modell erzeugen und es den Biologen mittels der grafischen Darstellung verständlich machen.

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Die Oberfläche von SimBiology. Anwender können mit dem Programm über einen Blockdiagramm-Editor, ein anpassbares GUI oder die MATLAB-Kommandozeile interagieren. Zum Vergrößern auf das Bild klicken.

In den vergangenen Jahrzehnten haben Softwarewerkzeuge die ingenieurtechnischen Disziplinen tief greifend verändert. Für die Systembiologie werden diese Werkzeuge eine vergleichbare Rolle spielen und ihr helfen, ihr volles Potenzial zu entfalten. Sichtbarer Beweis dafür ist die Zahl großer Pharmaunternehmen, in denen ursprünglich als kleine Machbarkeitsstudien angelegte Initiativen bereits heute zu voll ausgestatteten Abteilungen für Systembiologie herangewachsen sind.

Was ist Systembiologie?

Die Systembiologie ist ein Zweig der Bioinformatik, der die Funktionsweise der biologischen Welt auf der Systemebene zu verstehen versucht. Systembiologen studieren die Wechselwirkungen zwischen den Komponenten, aus denen ein Organismus besteht. Ihr Ziel ist die Entwicklung exakter, einheitlicher Modelle, die die gesamte biologische Aktivität von der molekularen Ebene bis hinauf zum Gesamtorganismus beschreiben. Mit ihrer Hilfe lassen sich die Arzneimittelentwicklung beschleunigen und potentiell synthetische biologische Systeme schaffen.

Eng verwandte Disziplinen sind die Bioinformatik, die Algorithmen und statistische Methoden zur Verwaltung und Analyse biologischer Daten entwickelt, sowie die pK/pD-Modellierung, eine Methode zur Modellierung, Simulation und Vorhersage der Wirkung von Medikamenten auf den Körper (Pharmakodynamik) und der Einfluss des Körpers auf ein Medikament (Pharmakokinetik).

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Biologische Systeme werden häufig in Form voneinander abhängiger Gleichungen oder Reaktionen beschrieben.

Veröffentlicht 2007 - 91483v00

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